该季讲述了神盾局协助恶灵骑士解决伊莱·莫洛的量子危机后重新合法化，随后努力阻止拉德克里夫博士创造的生命模仿替身艾达所造成的框架危机的故事。

《神盾局特工第四季》分为三条故事线。第一条故事线为第1至8集，标题为恶灵骑士（Ghost Rider），第二条故事线为第9至15集，标题为LMD ，第三条故事线为第16至22集，标题为九头蛇特工（Agents of Hydra）。

神盾局的任务是避免一般平民受到超自然事件困扰，并且保护他们的生命安全。在“纽约战役”期间失去性命的特工菲尔·考森，在局长尼克·弗瑞的命令下奇迹复生，并回到神盾局组织一支精锐和训练有素的独立机动特工小组，专责处理那些还未被指定为机密的案件，这个小队将以普通人的身份，投身于一个充满超级英雄、外星人和不明物体的世界，去面对、处理、解决种种意想不到的难题。