这一突破性的发现，是化学领域的一次重大飞跃。它修正了传统理论中卡宾与水不相容的认知局限，为卡宾的化学发展开辟了新方向。

撰文 | Denovo团队

年，美国化学家Ronald Breslow提出了一个颇具争议性的假说：维生素B1能够在水中生成一种名为卡宾的活性分子，这类瞬态卡宾可以提高多种重要酶的催化性能。

这一假说直接挑战了当时化学界对卡宾稳定性的普遍认知——卡宾具有极高的反应活性和极短的寿命，通常被认为与水不相容。然而，就在今年，科学家通过突破性研究，首次成功制备出这种被认为无法在水中稳定存在的卡宾分子！

什么是卡宾？它为何“怕水”？

维生素B1（辅酶硫胺素）作为人体不可或缺的微量营养素之一，在能量代谢、神经系统功能、心脏健康和消化系统运作等生理过程中发挥着关键作用。它在体内可能通过生成一种高度不稳定的中间体——卡宾来催化某些反应。

卡宾，又称碳宾或碳烯，是一种极不稳定的碳中间体。碳原子有4个价电子，需要形成4个共价键达到稳定，就像甲烷的分子结构是一个碳原子与四个氢原子形成共价键。但卡宾中的碳有2个键和2个未成键的孤电子，碳的2个未成键孤电子使它成为一种缺电子体，极易与其他电子对反应，因此极度活泼。

卡宾中的孤电子就像吸铁石一样吸引着其他原子或分子。卡宾会被空气中的氧气迅速氧化成醛、酮或羧酸，会与水反应生成醇或烯烃。极其活跃的反应性质让它们几乎无法在环境中独立存在，十分短命。

卡宾结构丨图片来源：参考文献[1]

卡宾的存在和反应特性使其在有机合成领域具有重要作用。卡宾就像是构建复杂有机分子的万能钥匙，能生成环丙烷、烯烃、醇等多种结构物质。同时，卡宾还能作为中间体参与包括金属催化反应在内的多种化学反应，对卡宾的研究有助于科学家理解有机反应机理。但是卡宾十分不稳定，生成后瞬间分解，难以直接捕捉或观察，直接研究卡宾的难度极大。

跨越年的“超前认知”——Breslow假说

在上个世纪，科学家们知道硫胺素作为辅酶参与多种关键的生化反应，但无法解释其具体的作用机制。Breslow通过模型系统研究了硫胺素的作用机制。最终提出了硫胺素在催化过程中会形成两性离子中间体，也就是同时带有正负电荷但整体电中性的高能结构。这种中间体由硫胺素分子中的噻唑环失去一个质子后形成，具有相对稳定的结构。两性离子中间体通过攻击底物的羰基碳，形成高活性的“活性醛”中间体，进而促进脱羧、转酮等反应。

Breslow通过氘标记技术追踪硫胺素分子在催化反应中的变化。将硫胺素置于重水中反应一定时间后，检测分子中氘原子的取代情况，结果发现硫胺素分子中噻唑环上的氢成功被氘取代。科学家推断，硫胺素分子在催化反应过程中，其中的氢原子可能以质子的形式失去，从而形成两性离子中间体。氘标记实验为硫胺素在催化过程中可能发生的化学变化提供了重要的证据。因此，Breslow提出了他的假说：维生素B1辅酶硫胺素能够在水中生成一种名为卡宾的活性分子。

硫胺素（Ia）和焦硫酸硫胺素（Ib）分子结构丨图片来源：参考文献[4]

在假说提出的时代，受限于当时的表征技术，在实验过程中无法直接观察到硫胺素催化反应中的两性离子中间体，因此缺乏直接证据阐明其机制。同时，两性离子中间体可能非常不稳定，在水溶液中的浓度很低，这使得直接观察和鉴定变得极为困难。

此外，在Breslow假说提出之前，科学界对酶催化机制的主流理解是：酶通过降低反应活化能、稳定过渡态或形成中间复合物来加速化学反应。而Breslow的假说中提出了一种非传统的催化机制，即硫胺素通过生成高活性的两性离子中间体来催化代谢反应，与当时的主流理论存在差异，增加了其接受难度。

主流理解中酶催化过渡态降低反应活化能原理示意图丨图片来源：参考文献[2]

当代科学家如何让卡宾在水中“存活”

在年，美国加州大学Raviprolu团队成功制备出一种在水中表现出极高稳定性的卡宾分子。这一发现不仅验证了Breslow假说的正确性，还颠覆了化学界对卡宾稳定性的传统认知。

研究团队利用功能化碳硼烷团簇作为配体，通过全氯化策略制备了卡宾前体，并通过添加锂双（三甲基硅基）酰胺（LiHMDS）生成一种具有独特 “笼子结构”的目标卡宾。这种笼状结构通过物理阻隔的方式，为卡宾中心提供了立体位阻保护。

pKa是酸解离常数的负对数，它反映了分子给出质子的能力。研究团队通过密度泛函理论（DFT）计算，不断优化pKa值，设计特定取代基的前体分子，使卡宾在水中更易释放且生成后不易被水“攻击”。前体分子释放卡宾后，剩余部分能与水形成氢键网络，进一步降低卡宾与水接触的概率。最终得到“超稳定卡宾”。

研究者利用核磁共振光谱对卡宾进行动态追踪，通过对卡宾特征化学位移信号的长期监测，证明了其在水溶液中能稳定存在。此外，利用单晶X射线衍射对卡宾结构进行解析，晶体学数据显示，卡宾被包裹在笼状结构中的空间构型与理论设计相符，证实了空间保护机制。长期稳定性实验表明，新设计的卡宾在水中可稳定存在长达6个月。Breslow的猜想在历经几十年的争议后，终于在今天获得了确凿的实验证据支持。

卡宾合成与测定（A）卡宾类化合物的合成；（B）三维空间填充模型；（C）绘制至%概率的热椭球图丨图片来源：参考文献[3]

水中卡宾的应用潜力：绿色化学的希望

传统卡宾催化反应通常在无水条件下进行，使用苯、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等有机溶剂来满足反应需求。这些溶剂不仅对环境造成污染，还可能对实验人员的健康构成威胁。而水作为一种普遍可用、清洁、安全的溶剂，水中卡宾催化反应能够避免使用这些有毒试剂，从而减少环境污染和健康风险。

卡宾催化反应在药物合成中有着广泛的应用。卡宾可以作为小分子催化剂参与Diels-Alder反应、环合反应、催化安息香缩合反应等，也可以与金属配位催化各种偶联反应和烯烃复分解反应，从而合成出具有特定生物活性的药物分子。在水中实现高效的卡宾催化反应，不仅能提高药物合成的效率和产物纯度，更有助于开发更环保、更高效的药物合成路线，推动新药研发。

在材料制造领域，水中卡宾催化反应可以用于合成新型高分子材料、纳米材料等，这些材料在能源、环保、生物医学等领域具有较高的应用价值。水中卡宾催化反应的应用有助于推动材料制造过程的绿色化和可持续发展，减少对环境的影响，同时提高材料的性能。

结 语

看似“疯狂”的Breslow假说，在年后的今天，终于被科学家们证实：卡宾，真的能泡在水里！这一突破性的发现，不仅是对Breslow假说的有力验证，更是化学领域的一次重大飞跃。它修正了传统理论中卡宾与水不相容的认知局限，揭示了卡宾在水中稳定存在的奥秘，为卡宾的化学发展开辟了新方向。

参考文献

[1]黄惠玲.卡宾的结构及其反应[J].新疆教育学院学报, (3):6.

[2]钮吉尔. 酶的催化机制新探[J].自然杂志, (8):5.

[3]Varun Tej Raviprolu et al., Confirmation of Breslow’s hypothesis: A carbene stable in liquid water. Sci. Adv., eadr9681). DOI:/sciadv.adr9681

[4]R. Breslow, On the mechanism of thiamine action. iv.1 evidence from studies on model systems. J. Am. Chem. Soc. , – (). DOI: /ja01547a064

[5]A.Berkessel, V. R. Yatham, S. elfert, J.-M. neud"orfl, characterization of the key intermediates of carbene-catalyzed umpolung by NMR spectroscopy and x-ray diffraction: Breslow intermediates, homoenolates, and azolium enolates. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , – ().

出品：科普中国

监制：中国科普博览

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